Полиморфизмы инсерции/делеции в промотере ∆DNp63 как фактор риска экстрофии мочевого пузыря - эписпадии

Абстракт

Комплекс экстрофия мочевого пузыря – эписпадия (КЭМПЭ) – тяжелая врожденная аномалия; однако, генетические и молекулярные механизмы, лежащие в основе образования КЭМПЭ, остаются неясными.

Ген TP63 (из семейства TP53 супрессорных генов образования злокачественных опухолей) экспрессирует в уротелиальном слое мочевого пузыря (эпителии мочевого пузыря) и коже наружных половых органах во время развития млекопитающих. Этот ген играет роль в развитии мочевого пузыря.

Ранее мы показали, что p63(-/-) эмбриона мыши развил фенотип экстрофии мочевого пузыря, идентичный человеческому КЭМПЭ. Мы выдвинули гипотезу о том, что ТР63 вовлечен в патогенез КЭМПЭ у людей.

Из образцов крайней плоти пациентов с КЭМПЭ была извлечена РНК[color=red]*¹, и, как у мышей, ∆DNp63 оказался доминирующей р63 изоформой. Экспрессия ∆DNp63 в крайней плоти и эпителии мочевого пузыря у пациентов с КЭМПЭ была сокращена.

В ДНК*² была установлена молекулярная последовательность у 163 КЭМПЭ-пациентов и у 285 человек той же этнической принадлежности из контрольной группы. Никаких мутаций в экзоне*³ не было выявлено.

Установление последовательности в промотере*⁴ ∆DNp63 показало 7 единичных нуклеотидных полиморфизмов и 4 полиморфизма серии инсерция*⁵/делеция*⁶. Полиморфизмы инсерции/делеции были ассоциированы с повышенным риском КЭМПЭ.

Местоположение полиморфизмов инсерции/делеции существенно отличались среди популяций белокожих и небелокожих.

Делеция 12-базис-пары была ассоциирована с повышенным риском только среди белокожих пациентов (p = 0.0052 Odds Ratio (OR) = 18.33), в то время как инсерция 4-базис-пары была ассоциирована только у небелокожих пациентов (p=0.0259 OR=4.583).

Мы выявили стойкое и статистически значимое уменьшение в транскрипционной результативности установления последовательности промотера, содержащего полиморфизмы инсерции/делеции при люциферазных химических анализах. Эти открытия предполагают, что полиморфизмы инсерции/делеции промотера ∆DNp63 приводят к уменьшению в экспрессии р63, что могло бы приводить к КЭМПЭ.

Резюме автора

Экстрофия мочевого пузыря – эписпадия – тяжелый врожденный порок развития. Мочевые пузыри у детей при этом открыты при рождении, постоянно течет моча. Лечение влечет множественные серьезные реконструктивные операции и необходимость пожизненного ухода в связи с осложнениями болезни. Хотя в ряде исследований предполагали генетическую причину заболевания, генетические и молекулярные механизмы в основе формации КЭМПЭ остаются неясными.

Один ген - ТР63 - играет критическую роль в раннем развитии мочевого пузыря. Два разных промотера гена ТР63 производят разные формы белка с разными свойствами. Мы показали, что мыши с нехваткой р63 демонстрировали комплекс аномалий, идентичный человеческому КЭМПЭ. Генетические мутации в белке р63 при КЭМПЭ отстутствуют, так что генетические варианты в промотере могли изменить экспрессию белка.

Наша гипотеза была в том, что потеря экспрессии р63 из-за полиморфизмов очередности у промотера является фактором риска КЭМПЭ. Мы выявили варианты очередности в промотере, которые были статистически ассоциированы с болезнью, и местоположение вариантов очередности различалось между белокожими и небелокожими пациентами. Это особенно важно, так как белокожие популяции имеют больший риск КЭМПЭ. Данные открытия обеспечивают объяснение КЭМПЭ и дают базу для дальнейшего изучения относящихся к ТР63 генов при этой болезни.

В исследовании принимали участие члены австралийского сообщества по экстрофии-эписпадии «BEECHAC» (Bladder Exstrophy Epispadias Complex Hypospadias Australian Community).

Wilkins S, Zhang K, Mahfuz I, Quantin R, D'Cruz N, Hutson J, Ee M, Bagli D, Aitken K, Fong F, Ng P, Tsui S, Fung W, Banu T, Thakre A, Johar K, Jaureguizar E, Li L, Cheng W.
PLoS Genetics, 2012 Dec

Абстракт: Insertion/deletion polymorphisms in the ΔNp63 promoter are a risk factor for bladder exstrophy epispadias complex. - PubMed - NCBI
Полный текст: Insertion/Deletion Polymorphisms in the ΔNp63 Promoter Are a Risk Factor for Bladder Exstrophy Epispadias Complex. - PubMed Central - NCBI

Прим.ред."Bladderexstrophy.ru":

• *1 — РНК (рибонуклеиновая кислота) - макромолекула, играющая важную роль в кодировании, прочтении, регуляции и выражении генов.

• *2 — ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) - макромолекула, хранящая биологическую информацию в виде генетического кода, состоящего из последовательности нуклеотидов.

• *3 — Экзон - участок гена, в котором закодирована информация для синтеза определенного белка.

• *4 — Промотор - последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала транскрипции соответствующих генов.

• *5 — Инсерция - вставка новых нуклеотидов в последовательность ДНК, что искажает генетическую информацию в пределах данного гена.

• *6 — Делеция - потеря нуклеотидов из последовательности ДНК, что искажает генетическую информацию в пределах данного гена.

Еще одна статья - новое исследование  про гены и ЭМП:
http://medicalxpress.com/news/2015-03-g … tract.html

Подпись автора

Не спрашивай, по ком звонит колокол: он звонит по тебе © (Джон Донн)